NADH是人体天然存在的物质，还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的缩写，是NAD+的还原形态。NADH与NAD+相互转化并帮助线粒体产生能量。
NADH与NAD+的相互转化可直接或间接影响许多关键细胞功能，包括能量代谢途径、DNA修复、染色质重塑、细胞衰老和免疫细胞功能等，许多与衰老相关的疾病可以通过重塑NAD代谢实现减缓甚至逆转。[1]
NAD+和NADH的关系[2]
随着人们对NADH的关注，关于NADH的各种说法也多了起来。网上有人抨击“NADH是智商税”，质疑声音主要有以下三点——
1、提高NADH水平，NAD+/NADH的比值下降，细胞内氧化还原平衡被破坏，对细胞和器官造成氧化应激损伤；
2、NADH无法有效转化回NAD+，NADH是抗衰老酶Sirtuins的抑制剂；
3、NADH相关实验证据缺乏。
今天我们就来剖析一下，以上关于NADH的说法到底对不对。
NAD+与NADH不是对立面，两者相互转化的、密不可分
首先观点一的说法是把NADH与NAD+当成了两个对立面。事实上，NAD+与NADH在衰老、代谢和疾病等重要生命过程中都十分重要，它们是同一种分子（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）的氧化（NAD+）和还原（NADH）的两个状态。两者在机体中是互相转化的、相互平衡的，而且NADH对细胞的积极作用也是不可替代的。线粒体发挥正常功能需要线粒体内产生NADH。同时，细胞质中的NADH与NAD+可以相互转化，并通过NADH穿梭机制转化为线粒体内的NADH，以帮助线粒体发挥正常功能。
细胞质和线粒体中均存在NADH与NAD+的相互转化，细胞质NADH通过NADH穿梭机制影响线粒体中的NADH稳态。
2005年5月，培养了9名诺贝尔奖获得者的美国加州大学旧金山分校的Weihai Ying，Zhu Keqing等人发表论文证实摄入NADH能够显著提升NAD+水平。实验结果发现，NADH不仅能够显著提升细胞内NAD+水平，而且在添加相同浓度的NADH和NAD+情况下，NADH比NAD+能更好的保护细胞，降低细胞死亡率，这充分说明NADH对细胞的保护作用。[3]
上图显示是给正常细胞添加5mM NADH2小时后的效果，可以看出细胞内的NAD+水平显著提升。说明NADH能够高效的提升NAD+水平。
NADH与NAD+在人体生理过程中都起到不可替代的作用，是相互转化，长期保持动态平衡的结果。并非网上所言的，一方水平增加，另一方比值水平绝对会下降的结论。这样非黑即白的言论有失偏颇。
NAD+/NADH的比值并非唯一指标，也不是越高越好
另外观点一提到的，NAD+/NADH的比值越高，体内的氧化还原状态会更好，这是一定的吗？
研究发现NAD+/NADH比值是表征细胞氧化还原状态的重要指标，但不是唯一指标。另一个重要因素是NAD+与NADH的整体含量。
事实上，NAD+/NADH比值上升带来的影响有好有坏，比值下降亦是如此。当细胞经历如双氧水导致的氧化应激时，NADH被氧化，NAD+水平上升，NAD+/NADH比值剧烈上升，但是过度的氧化应激显然是不好的的。科学研究发现，部分疾病中NAD+/NADH比值下降与疾病恶化相关，但还原型的NADH、NADPH下降也与机体衰老相关。同时，可改善疾病表型的各类NAD+前体（如NMN等）客观地提高了NADH水平。补充各类氢化前体（如NRH、NMNH），对抗衰老、改善身体机能也有积极干预效果，而NRH与NMNH等进入细胞后的直接作用应当是提高了机体的NADH，当然在此过程中NADH也会通过转化机制变为NAD+。这暗示在部分应激和衰老过程出现时，NAD+与NADH的整体的匮乏可能是更主要的矛盾。
2020年2月新南威尔士大学医学院Lindsay E. Wu的研究组发表于Cell子刊的研究发现，NADH和NADPH在卵母细胞中的水平随着年龄的增长而下降，导致小鼠的卵母细胞功能失调，生育力下降。并证明对处于繁殖期而不孕的雌鼠补充NMN后可提升卵母细胞的NADH和NADPH水平，从而恢复卵母细胞质量，提高排卵率和生育能力。[4]
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该研究发现，与年轻小鼠（4到5周龄）相比，老年小鼠（12个月龄）的卵母细胞中NADH和NADPH的水平更低，而通过给老龄小鼠补充NMN可以改善NADH和NADPH下降，使其恢复到年轻时的水平。这说明氧化与还原形式的NAD在此过程中整体是匮乏的。提升的NADH和NADPH与衰老逆转、恢复生育能力的效果是同时出现的。
因此NAD+/NADH比值是否是唯一的指标，确实还得打个问号。除了NAD+/NADH比值之外，还有NADH、NAD+的整体浓度、NAD平衡能力等更为深层的因素参与了人体健康稳态的维持。因此单一讨论NAD+/NADH的比值显得有些片面，也许忽略了衰老过程中的最主要矛盾。
保持NAD+/NADH的比值平衡更为重要
学术界较没有争议的观点是NAD+/NADH不应失衡。因为NADH和NAD+是相互转化的，单一地强调NAD+的补充是不科学的。科学研究证明，提高体内NADH及NAD+浓度能改善相关疾病。这个过程最重要的结果是补充了NAD总量，并因此改善了细胞维持NAD+/NADH平衡的能力。
研究发现，阿尔茨海默患者的大脑神经元中NADH是显著降低的，积极干预NAD代谢后，NADH水平上升并能使相关组织的功能恢复。
《Scientific Reports》一项研究提及，老年人神经元线粒体中的游离NADH水平会随着氧化应激而下降，说明细胞内NAD+/NADH构成的氧化还原稳态失衡，并且成为阿尔兹海默症的危险因素之一。因此，还原性物质如NADH等的干预可能会对衰老和阿尔兹海默症有帮助。[6]
NADH不仅能增加NAD+水平，而且是转化NAD+最高效的方式
观点二提到，服用NADH无法有效转化为NAD+，同时还称NADH是抗衰老酶Sirtuins的抑制剂。
其实对比NR、NMN等前体，还原型前体是提高细胞NAD+与NADH整体水平更高效的方式，而NADH是还原类前体中已获得膳食补充剂批文的有效成分。
2019年10月由雀巢健康科学研究所和瑞士洛桑联邦理工学院的Judith Giroud-Gerbetant等人发表于Molecular Metabolism的研究显示，还原型前体通过NADH提升NAD+水平将是解决目前的一些前体转化效率低的一种有效途径。[7]
研究发现通过还原NR和NMN，变成NRH和NMNH，显著提升了转化为NAD+的效率，是NR和NMN的数倍之多。而无论是NRH还是NMNH，最可能的首个代谢节点便是NADH，再转化为NAD+。
NADH有20多项人体临床试验，且已获得膳食营养补充剂批文
如何最有效地调节NADH代谢、检测NAD+/NADH比值平衡并且精准干预需要更为细致的临床研究。但可以明确的是，在各类NAD+补充剂中，NADH是唯一获得膳食补充剂批文的。
NADH作为膳食补充剂在欧美市场畅销已有20多年历史，陆续被公布的NADH人体安全实验报告已有20多项，是目前安全数据最成熟，验证最久的NAD+补充剂。
世界最大、最完整的药物和药物靶标资源库Drugbank已经将NADH列入合法的天然营养品行列。根据FDA Adverse Event Reporting System（FDA不良事件报告系统）和CFSAN Adverse Event Reporting System (CAERS不良事件报告系统)所载数据，从未有过因为口服NADH而引起的不良事件报道。由此说明，NADH在安全性上毋庸置疑。
Drugbank网页截图
NADH能从源头清除自由基、增强新陈代谢、活化脑细胞和增加NAD+水平，达到综合抗衰的功能。目前来看，NADH既包含了NMN的功效，还比它多了个生物氢（H），可见NADH是NAD+抗衰家族里面最安全、效果最好的。
但因为稳定性问题，对制作工艺要求极高，能够生产出长期保存的高效率NADH的商家凤毛麟角，极难大范围推广。
看到这你是不是稍微明白了些，关于NADH到底是不是智商税，相信每个人心中已有答案。
参考文献：
[1] Covarrubias, A.J., Perrone, R., Grozio, A. et al. NAD+ metabolism and its roles in cellular processes during ageing. Nat Rev Mol Cell Biol (2020).
[2] https://www.bioserendipity.com/anti-aging-supplements-ii/nad_nadh/
[3]Zhu K, Swanson R A, Ying W. NADH can enter into astrocytes and block poly (ADP-ribose) polymerase-1-mediated astrocyte death[J]. Neuroreport, 2005, 16(11): 1209-1212.
[4]Bertoldo M J, Listijono D R, Ho W H J, et al. NAD+ Repletion Rescues Female Fertility during Reproductive Aging[J]. Cell reports, 2020, 30(6): 1670-1681. e7.
[5] https://www.nature.com/articles/s41590-021-01065-2
[6] https://www.nature.com/articles/s41598-019-47582-x
[7]Giroud-Gerbetant J, Joffraud M, Giner M P, et al. A reduced form of nicotinamide riboside defines a new path for NAD+ biosynthesis and acts as an orally bioavailable NAD+ precursor[J]. Molecular metabolism, 2019, 30: 192-202.
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